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伽玛刀使用小于25Gy的边缘剂量治疗生长激素垂体腺瘤

《Neurosurgery》杂志2018年8月29日在线发表台北Fu-Yuan Pai, Ching-Jen Chen, Wen-Hsin Wang,等撰写的临床研究报告《低剂量伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症Low-Dose Gamma Knife Radiosurgery for Acromegaly》（DOI:10.1093/neuros/nyy410）。

【匹兹堡的Hideyuki Kano评论这篇文章道：

这篇文章是来自单中心的应用伽玛刀(Elekta AB)使用< 25 Gy边缘剂量治疗肢端肥大症的回顾性研究。本研究的目的是评估低剂量的放射外科治疗肢端肥大症患者的治疗有效性和阐明对视觉通路和下丘脑的放射性副作用。其中6例患者既往曾接受过分割放射治疗。纳入有放射治疗史的患者可能会带来偏倚，中位数影像随访期和中位内分泌随访期分别为65.8个月和72.8个月。肿瘤总体控制率为98.7%。生化指标缓解率治疗后4年为20.3%，8年为49.9%，8年为76.3%。没有海绵窦受侵袭和较低的基线IGF-1值是显著缓解的预测因素。本文作者已经证明，低剂量的放射外科治疗后尽管能达到合理的生化缓解率，但会有较长的生化缓解期。因此，本研究结果显示与标准的放射外科治疗剂量相比，低剂量的放射外科治疗可以提供类似的生化缓解率和新出现的激素水平减退发生率。未来的研究将直接比较低剂量和标准剂量的放射外科治疗以澄清两种方法在有效性和安全性上均存在的差异。】

伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的缓解率与使用较高的剂量有关联，但当功能性垂体腺瘤邻近视觉通路时，使用≥25 Gy的剂量并不总是可行的。作者研究目的旨在评价低剂量(<25Gy)伽玛刀治疗肢端肥大症患者的有效性和安全性。

尽管有大量的文献报道过放射外科治疗肢端肥大症的结果，分析所得出的结论受到放射外科病例选择、放射外科治疗技术、随访期长度和生化指标缓解标准的异质性的限制。立体定向放射外科(SRS)治疗后3 - 4年的生化指标缓解率差异很大，从17%到65%。报告中预测缓解的积极因素包括高的辐射受照剂量，小的肿瘤体，最初的血清生长激素(GH)和-1(IGF-1)水平，尽管随着辐射受照剂量的增加，生化缓解率也会相应提高，但激素水平降低和神经血管受损伤的风险的增加也会限制这样做法的普遍适用性。因此,最小的有效辐射剂量对激素的缓解作用仍然是有争议的。在本研究中，作者我们使用小于25Gy的低剂量应用伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症患者，调查治疗的有效效和安全性。

作者对1994年6月至2016年12月，应用伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的共96例肢端肥大症患者进行单中心的回顾性分析。

选择(年龄≧18岁，排除接受≧25Gy的患者）接受低剂量GKRS治疗76例肢端肥大症患者作为研究对象。患者中位数年龄42岁（范围16-78岁），女性患者占55.3%。伽玛刀治疗前中位数肿瘤体积为2.8mL(范围0.1-49.5mL)。磁共振显示肿瘤侵袭海绵窦和累及鞍上的比例分别为51.3%和13.2%。既往经蝶和经额入路手术的比例分别为92.1%和5.3%。7.9%患者接受分割外放射治疗（RT）。6例患者首选伽玛刀放射外科治疗，其中3例因年龄超过60岁且有多种合并症；3例拒绝手术。

伽玛刀治疗前中位数IGF-1水平值、GH值和PRL值分别为891 ng/mL (范围: 205-1463), 11.05 ng/mL (范围: 1.13-117),和11 ng/mL (范围: 1-334)。GKRS治疗前，出现激素水平低下的比例占18.4%；有视力功能障碍的占23.7%,且3.9%的患者在药物治疗视觉障碍。6例（18.4%）伽玛刀期间仍然使用药物治疗视觉障碍。51.3%的患者有手术病理证实。影像随访和内分泌随访期分别为65.8个月（范围4.8-228.9个月）和72.8个月（范围：6.1-235个月）。

患者接受的中位数边缘剂量为15.8 Gy（范围11.9-22Gy）、中位数等剂量线为57.5%(范围50-80%)、中位数治疗体积为4.8 mL(范围0.8-58.1mL)。视觉通路的任何可识别部分的受照剂量是有限的为10Gy。在GKRS治疗前后所有患者都接受完整的内分泌、眼科和影像学的评估分析。

SRS治疗后的中位数影像随访期为65.8个月(范围:4.8 -228.9个月)。随访期长短如下:>2年(66例)，>4年(50例)，>6年(38例)，及>8年(25例)。共有58例患者(76.3%)最近的MRI随访中显示肿瘤体积缩小;17例患者(22.4%)肿瘤大小无变化;和1例患者(1.3%)出现肿瘤增大。因此,总体肿瘤控制率为98.7%。GKRS后 6年、8年,10年，和12年精算肿瘤控制率为100%，93.8%， 93.8%，和93.8%。图1为典型的放射外科治疗后肢端肥大症患者的肿瘤体积和内分泌情况变化。

在GKRS治疗后前2年每6月进行临床、内分泌及影像学评估。生化指标缓解是指达到与年龄和性别相匹配的正常血清IGF-1水平，以及OGTT下，GH <1ng/mL，，或随机的GH <1 ng/mL。新出现的垂体激素水平低下是指:甲状腺素功能低下的定义为游离T4水平低，TSH水平正常或降低;ACTH水平降低的定义指血清皮质醇水平低，同时ACTH水平也低;水平低下的定义为血浆男性睾酮水平低，而性腺激素水平正常或降低；女性绝经期前出现闭经，同时血浆雌二醇水平降低。而水平正常或降低；绝经后妇女的水平低或正常；生长激素水平降低的定义为在胰岛素耐受试验中(最高峰值GH < 5 ng/mL)出现低于正常的反应。根据磁共振成像，肿瘤控制是指MRI诊断中垂体腺瘤体积稳定或减小。肿瘤进展是指垂体腺瘤体积增加>10%，而肿瘤缩小是指垂体腺瘤腺瘤体积缩小>10%.

作者发现，33例(43.4%)患者达到生化指标缓解(表2）。GKRS治疗后2年、4年、6年、8年、10年和12年的精算的缓解率别为8.4%、20.3%、39.9%、49.9%、67.5%和76.3%(图1A。单变量分析中，海绵窦未受侵袭(HR0.0339 [0.160-0.716], P =0.005) 和GKRS前- 1（IGF-1)水平基线值较低(HR0.998 [0.996-1.000],P =0 .026),GKRS前 GH水平较低（HR0.971 [0.945-0.998], P = .036），GKRS 治疗期间未使用药物治疗（HR 4.595[1.037-20.359], P = .045），和手术病理证实是促催乳生长激素腺瘤（mammosomatotroph）(HR 4.054 [1.447-11.356],P = .008)是生化指标缓解的重要预测因素。但多变量分析，只有未侵袭海绵窦(HR 0.345 [0.124-0.946], P = .042)和GKRS前IGF-1水平较低在统计学上有显著意义。与海绵窦受侵袭的患者相比，海绵窦未受侵袭的患者达到生化指标缓解的时间明显较早（P=0.005）（图1B）。同样，相比GKRS治疗前IGF-1水平>正常标准限值(受年龄-和性别-调节）2倍的，GKRS治疗前IGF-1水平≦正常标准限值(受年龄-和性别-调节）2倍的会较早达到缓解（图1C）。考虑到20Gy的边缘剂量肯定会对垂体腺瘤有效，受照边缘剂量为18-24Gy的患者被抽出进行分析，使用18Gy作为研究戒值，使用Cox回归分析，在肿瘤缩小方面的作用无显著差异（(HR = 1.971；[0.967-4.018], P = .062;）（图1D）.图2是病例举例。

所有患者在伽玛刀治疗前，未使用过药物治疗。所以不考虑抗GH药物导致的放射耐受性作用。有9例患者（11.8%）接受伽玛刀治疗后2-6周后开始接受药物治疗。研究中，没有患者在放射外科治疗后接受过培维索孟（Somavert）的治疗。但有15例患者确实在放射外科治疗后接受卡麦角林（Cabergoline）(n = 3例)，生长抑素（Somatostatin）(n = 7例)，奥曲肽（Octreotide）(n = 7例)，和溴隐亭治疗（n = 2例)。其中8例在药物治疗后达到激素水平正常化。

由于初次GKRS治疗后，虽肿瘤体积与初次治疗时相比已经缩小，但未能达到生化缓解，3例(3.9%)患者再次接受伽玛刀放射外科治疗(表2）。初次和再次GKRS之间的时间间隔为91个月、42个月和98个月。其中2例分别在再次治疗后5个月和30个月后，达到生化缓解。

伽玛刀放射外科治疗后的中位数83.6个月（范围25.1-127.6个月），9例(11.8%)患者新出现激素水平减退。治疗后4年、8年和10年的精算激素水平减退发生率分别为3%、14%和22.2%。最常见的是ACTH、和生长激素出现激素水平减退。图1F显示随时间分布的新出现激素水平低下的具体情况。伽玛刀治疗后2年、6年和10年，精算水平低下的发生率分别为0%、3%和7.2%；精算促肾上腺皮质激素水平低下的发生率分别为0%、3.8%、和15.1%；精算生长激素水平低下的发生率分别为0%、2.5%和5.6%。肿瘤侵袭海绵窦是放射外科治疗后新出现激素水平减退的预测因素，单变量分析（HR 0.145 [0.029-0.726], p=0.019）和多变量分析（HR 0.162 [0.032-0.815],P=0.027）（表4）。

2例(2.6%)患者初起曾达到生化指标缓解后，又出现肿瘤复发。从生活指标缓解到出现肿瘤复发的间隔时间分别为13个月和38个月（表2）。这2例患者伽玛刀放射外科治疗前肿瘤体积分别为3.4mL和2ml。处方边缘剂量分别为12Gy和20Gy。肿瘤体积曾缩小到0.33和0.35mL。2例患者在肿瘤复发后使用药物治疗。

无视觉通路损伤、颅神经功能障碍、脑血管病变或放射诱发的肿瘤等并发症。

作者认为，应用低剂量的伽玛刀放射外科（GKRS）治疗肢端肥大症可以达到合理的缓解率和新出现的激素水平低下发生率。且这些治疗预后结果同使用标准边缘剂量伽玛刀放射外科治疗的结果类似。

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